发布日期:2016-06-10

导读:近日,解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所周钢桥研究员团队牵头联合国内多家科研机构,从遗传学、病毒学、功能和分子机制等多个角度,首次发现一种“整合因子复合体”基因INTS10可激活人体先天性免疫功能,发挥抑制乙肝病毒复制的作用。同时本文也附上了对乙肝病毒科普的延伸内容供参阅。

 

这一研究成果揭示了“整合因子复合体”具有此前从未被发现的抑制病原微生物感染的新作用,为其研究开辟了新的方向。同时,有助于深入了解乙肝病毒慢性感染的分子机制,为有效防治提供了理论依据和新的候选生物靶标。这一研究成果日前发表在《自然·通讯》杂志上。

 

目前中国约有1.2亿名乙肝病毒慢性携带者,预防和治疗慢性乙肝涉及国计民生。为了发现与乙肝病毒慢性感染相关的易感基因或抗性基因,周钢桥科研团队牵头联合广西医科大学、南京医科大学和中山大学等机构的研究人员,汇集了10000余例全基因组分型数据,从中筛选出1251例乙肝病毒慢性感染者和1057例已自然清除乙肝病毒感染的对照个体,系统比较了两组的遗传学差异。随后,又在来自国内其他4个地区的共计3905例感染者和3356例对照个体中,对这些遗传差异进行了大规模验证,最终在染色体8p21.3位置发现了一个全新的与乙肝病毒感染相关的基因区域。进一步的功能研究显示,该区域的INTS10基因能够激活细胞内RIG-I样受体通路中的关键分子IRF3,并显著促进III型干扰素的表达,最终发挥抑制乙肝病毒复制的功能。
 
“整合因子复合体”是一种多功能蛋白质复合物,由至少12个成员组成,能够介导核糖核酸的加工,进而在基因组损伤应答、肿瘤的发生发展等方面发挥重要作用。但是,以往未发现整合因子复合体成员在病原微生物感染致病过程中发挥作用,因此,这项研究首次发现该复合体具有一种此前未知的新功能,从而为整合因子复合体的研究以及病原微生物的感染机制研究提供了新的视角。众所周知,干扰素诱发的免疫反应是抵御乙肝病毒感染的关键,但是以往的研究主要集中在机体免疫细胞分泌的I型、II型干扰素上。这项研究发现肝细胞本身具有分泌III型干扰素进而发挥抑制乙肝病毒复制的作用,从而为III型干扰素治疗慢性乙肝提供了新的理论依据。

 

——延伸阅读:

 

乙肝病毒携带者≠乙肝患者


 

在中国,人人谈“乙肝”色变,那是因为乙肝的预后很差,难治愈,具有传染性,然而更关键的是中国的乙肝感染者数量庞大,来自中国卫生部的数据显示,目前中国有慢性无症状乙肝病毒携带者约1.2亿,慢性乙肝病人约三千万。我国每年因慢性乙肝(包括肝硬化、肝癌)而造成的经济损失约达9151亿元人民币,相当于2.25亿人的工资。在治疗过程中,大多数乙肝病毒携带者对病毒携带状态缺乏正确认识,存在很多误区。

 

 

(一)乙肝病毒携带者并不等同于乙肝患者

 

20多年前,乙肝病毒携带者被称为“健康携带者”,后来又曾更名为“无症状携带者”。2005年中华医学会肝病分会与感染病学分会联合制定的慢性乙型肝炎防治指南中指出,乙肝病毒携带者分为两大类:

 

慢性HBV携带者:血清HBsAg和HBV DNA阳性,HBeAg或抗-HBe阳性,但1年内连续随访3次以上,血清ALT和AST均在正常范围者;

 

非活动性HBsAg携带者:血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBV DNA检测不到(PCR法)或低于最低检测限,1年内连续随访3次以上,ALT均在正常范围。

 

所谓乙肝患者,不仅是需要有表面抗原阳性,还应该有肝功能波动升高,其中丙氨酸转氨酶要两次以上升高。同时有胆红素可能异常或血球蛋白比值等化验数据有异常;乙肝病毒HBV-DNA明显复制,肝穿病理肝细胞有炎症,坏死,甚至肝纤维化表现,为乙型肝炎现状病人。

 

 

(二)乙肝病毒携带者的肝脏是否健康

 

大部分乙肝病毒携带者的肝组织学检查无明显异常,但也有部分肝组织存在明显病变。根据北京地坛医院的数据:行肝穿300余人次。前期65例肝功正常的携带者肝穿结果显示:炎症分级 G≥2者25例,占38.5%,纤维化分期 S≥2者18例,占27.7%。13例有乙肝家族史的携带者肝脏病理情况:G≥2者8例(61.5%),S≥2者5例(38.5%)。由此可见,部分乙肝携带者的肝脏并非完全健康,而是存在明显的炎症和纤维化,尤其是有乙肝家族史的患者。

 


(三)关于乙肝携带者的认识误区

 

日常生活中,人们对于乙肝病毒携带者往往存在着两大误区:一种是认为“携带者很安全、不用治疗”,往往不重视定期随访,以致部分携带者若干年后进展为肝硬化、肝癌、甚至到肝癌晚期才发现从而失去了最佳治疗时机;另一种则认为不管肝功情况如何,就盲目加用抗病毒药物导致HBV-DNA下降不明显,抗病毒效果不佳导致耐药。因此,对于乙肝病毒携带者,应该专业的进行规范化管理,及时筛查肝脏病变、或病变进展以及需要治疗的病人,起到病情早发现,避免盲目用药或不恰当用药造成的耐药,减轻医疗资源及经济上的浪费。

 

(四)乙肝病毒携带者的传染性

 

乙肝病毒携带者是患者感染乙型肝炎病毒后的一种病理状态,大多是感染乙型肝炎病毒之初就处于病毒潜伏携带的状态,也可以是经过乙肝发病后继而出现的一种转归状态。很多乙肝病毒携带者的家人都担心被传染,”乙肝病毒携带者会传染吗”?

 

一般而言慢性乙肝病毒携带者要根据HBV-DNA定量检测结果来判断传染性大小。HBV-DNA定量检测是判断血液中游离的乙肝病毒DNA的数量,其和传染性的大小有直接关系,也就是病毒量越大,传染性越强。HBV-DNA正常值是1000cps/ml,如果超过该数值,传染性就比较大了。

 

乙肝病毒携带者中大部分属于病毒复制不活跃的,传染性比较弱。乙肝病毒携带者中只有少部分病毒复制活跃,具有传染性。

 


(五)乙肝病毒携带者的如何对自身疾病进行管理

 

乙肝病毒携带者的管理方法主要在于随访监测。通过严格、规范的长期随访,既避免对不需要治疗的患者盲目用药,又不至于漏掉需要治疗的患者。

 

1.随访时间间隔:对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者,建议每6-12个月随访一次。对于ALT正常但HBV-DNA阳性者,建议每3-6个月检测1次。

 

2.随访检查项目:应包括肝功、HBV-DNA、AFP、彩超。如果是HBV-DNA阳性的慢性HBV携带者,应作肝穿刺检查。尤其对于年龄在40岁以上、有乙肝家族史、转氨酶在正常高限、腹部超声提示肝脏弥漫性病变或脾脏增大者,最好做肝穿刺检查,以进一步明确肝脏病变情况,酌情进行相应治疗。

 

3.需要抗病毒治疗的携带者:携带者肝穿刺结果如显示炎症分级G≥2,或有明显纤维化时,需进行抗病毒治疗;随访过程中一旦发现ALT升高超过正常上限的2倍,并排除酒精、药物所致,且同时HBV DNA阳性,需抗病毒治疗。

 

(六)乙肝病毒携带者需要的注意事项

 

1. 保持正常心态:绝大部分携带者都能像正常人一样工作生活,只有少数人需要治疗,因此,应放下思想包袱,保持正常的心态。

 

2.坚持长期随访:虽然有极少数乙肝病毒携带者可以出现HBsAg自然阴转,但绝大多数携带者终生携带有病毒,因此携带者的随访要强调其长期性、终生性。千万不能随着时间的延长放松了警惕。

 

3.避免危险因素:乙肝病毒携带者往往由于劳累、酗酒、服用损肝药物而出现肝功异常、肝细胞炎症,从而转为慢性肝炎患者。因此,应改正不良习惯,饮食起居有规律。

 

4.专科医院诊治:对于广告宣传中一些鼓吹“转阴”的药物不要盲目轻信,宜持审慎的态度,是否采用抗病毒治疗最好到专科医院全面检查评估后,在有经验的医师指导下进行。

 

有关乙肝病毒携带者的5件事儿


 

什么是乙肝病毒携带者呢?乙肝病毒携带者是属于带有乙肝病毒,但是病情极为稳定的一种人群。下面一起去了解一下关于乙肝携带者的那些事。

 

1、乙肝病毒携带者是乙肝患者吗?

 

 

既有两对半是小三阳或大三阳(即便是只检测到HbsAg阳性),而肝功能又不正常者,那就是乙肝患者。而单是两对半不正常,肝功能正常的人,就不能算是患者,只能说是乙肝病毒携带者。

 

2、乙肝病毒携带者会遗传吗?

 

乙肝病毒携带者是不会遗传的。这是因为乙肝是传染病,而不是遗传病,之所以一些乙肝患者的孩子在一出生就携带有乙肝病毒,这是由于乙肝父母是在怀孕生子的时候没有做好预防措施,导致乙肝病毒通过母婴传播或父婴传播将乙肝病毒传染给了孩子。

 

3、乙肝病毒携带者传染吗?

 

 

乙肝携带者的传染性大小与体内病毒数量的关系:乙肝携带者常见的表现形式为乙肝大三阳携带者和小三阳携带者。

 

通常情况下,大三阳体内的乙肝病毒处于高复制状态,病毒数量多,所以传染性强,小三阳体内的乙肝病毒处于低复制状态,病毒数量少,传染性弱。当然,小三阳如果发生了乙肝病毒变异时,也说明有很强的传染性。

 

4、乙肝携带者的症状

 

乙肝病毒感染人体后,如果身体抵抗力强,免疫功能正常,而且治疗及时,那么乙肝病毒会很快被清除,乙肝在急性期就能治愈。但一旦乙肝病毒没能及时清除,乙肝会转为慢性,病毒会长期携带,检查表现为乙肝抗原阳性,这就是我们所说的乙肝病毒携带者。

 

 

如果乙肝病毒在肝细胞内活动,复制繁殖,则可以出现临床症状,常见症状有:感觉肝区不适、隐隐作痛、全身倦怠、乏力,食欲减退、感到恶心、厌油、腹泻

 

病人有时会有低热,严重的病人可能出现黄疸,这时应该及时到医院就诊。如果延误治疗,少数病人会发展成为重症肝炎,表现为肝功能损害急剧加重,直到衰竭,同时伴有肾功能衰竭等多脏器功能损害,病人会出现持续加重的黄疸,少尿、无尿、腹水、意识模糊、昏迷。

 

5、乙肝携带者需要治疗吗?

 

 

乙肝病毒携带者是否需要治疗,一定要视患者具体情况而定。这是由于乙肝病毒携带者情况十分复杂,其中少部分为非活动性的乙肝病毒表面抗原阳性携带者,但是更多的携带者实际是处于不同疾病发展阶段的乙肝患者,其中不乏慢性活动性肝炎、早期肝硬化,甚至个别的肝癌患者。

 

这些患者表面上没有明显异常,但病情在暗中潜伏进展,到了一定时候才会显露出来。因此,乙肝病毒携带者不可马虎,不能掉以轻心。绝对的“健康携带者”是不存在的。

 

乙肝病毒是如何引起肝炎的?


 

乙型肝炎病毒是如何引起肝脏炎症的?患有慢乙肝的朋友可能会这样理解:病毒如何导致炎症,不是我要关心的重要问题,我只关注如何把乙肝治好。持有这种想法不见得为错,但需知慢乙肝是一个慢性病,病程很长,治疗用药的时间也会很长,甚至要终身治疗,如果延误诊治或处理不当,可能会导致严重后果。所以,多少知道一点乙肝“发炎”的机制是有好处的。

 

首先谈肝炎。肝炎是一个庞大的概念,指的是各种各样的原因导致肝脏“发炎”了。然而引起肝脏炎症的因素很多,从致病因素看,包括化学性、物理性、生物性和免疫性等;从疾病诊断看,包括了病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎。

 

其次说病毒性肝炎。这个概念是不是很简单?大家是不是认为由病毒感染引起的肝炎就叫病毒性肝炎?否也!病毒性肝炎是特指甲、乙、丙、丁、戊五种肝炎病毒感染所致的肝炎,也就说其他多种病毒感染后也可以引起肝脏的炎症,但却不叫病毒性肝炎。

 

再说乙型病毒性肝炎。它是五型病毒性肝炎中的一种,这型肝炎有急慢性之分,有轻重之分,有病期之分。这些“之分”有什么意义呢?那就是炎症的发生机制不同、炎症的轻重不同、处理方式不同、预后不同。举几个例子吧!比如急性乙型肝炎,它是自限性的,绝大多数是可以自愈的,只有不到5%的患者会发展为慢性,而且急性乙型肝炎是不需要抗病毒治疗的。再比如慢乙肝的分期,它可分为免疫耐受期、免疫激活期、低水平复制期、再激活期共四个期。在免疫耐受期,由于自身抗病毒的免疫力还没有觉醒,病毒与人体尚能和平相处,大多数感染者的肝脏是没有炎症的;而在免疫激活期病情则大不同,机体抗乙肝病毒的免疫功能突然发挥作用,肝脏的炎症反应可能会很剧烈,严重者甚至会发展为肝衰竭(过去称重型肝炎)。如果病毒在体内持续复制,炎症持续存在,日积月累,肝脏就可能从炎症坏死发展到纤维化,再发展为肝硬化甚至肝癌。可见,慢性乙型肝炎不仅在发炎的机制上与急性肝炎不同,临床表现不同,临床结局更是相差甚大。

 

最后聊慢乙肝“发炎”的确切机制和意义。不少人误以为,乙肝病毒侵犯了肝脏细胞之后,在细胞内繁殖,从而抢夺细胞内的营养,破坏肝细胞的机构,最后使得肝细胞死亡,同时引发肝脏的炎症。其实这种从“常识”上理解的炎症机制不适用于慢乙肝,慢乙肝患者的肝细胞死亡和肝脏炎症,并非病毒直接攻击所致。慢乙肝的炎症起源于人体自身的免疫识别和免疫损伤。简单地说,在慢乙肝的免疫激活期(大概在20~30岁之间),人体免疫系统突然发现窝藏在肝细胞内的乙肝病毒并不是自家人,于是发起了针对肝细胞(而不是乙肝病毒)的免疫攻击,这就如同攻打碉堡里的敌人,需要把碉堡和敌人连窝端。可想而知,这种攻击所带来的损伤要比直接杀灭病毒大得多。当然,打仗时把敌人的碉堡给炸了丝毫不足为惜,可窝藏着乙肝病毒的肝细胞却不是真正的碉堡,那是患病者的自家“房子”,以毁了“房子”来杀灭病毒是要付出很大代价的,有时甚至是致命的,比如前述肝衰竭,就是肝脏免疫炎症反应过强的最严重后果。

 

 

显然,这种免疫攻击导致的肝脏的炎症损伤是为间接损伤,是伤及无辜的结果。尽管这种损伤是间接的,但起因仍然是乙肝病毒,因此,如果要减轻肝损伤,防止肝衰竭、肝硬化或肝癌的发生,单纯地通过控制炎症并不能根本上解决问题,也不能从源头上消除损伤、阻止疾病进展。说得具体一点:临床上对于慢乙肝病人的采取降酶、保肝、抗炎等治疗,虽然有一定辅助作用,但都是治标之举,只有有效地抑制肝细胞内的病毒复制,肝脏的免疫损伤过程才会被终止,炎症才能被控制,甚至在已经发到肝硬化等后期病变时,也可以使疾病缓解,或防止疾病加重。

 

结论:慢乙肝病人,抗病毒治疗为主,控制炎症为辅。

 

来源:中新社、转化医学网、国际肝病、健客传染病、松原中心医院普外科

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